研究人员揭示了伤口修复的古老机制

外面的世界很危险。从细菌和病毒到事故和伤害，威胁无时无刻不在围绕着我们。没有什么比我们的皮肤更坚定地保护我们了。由内而外的屏障，人体最大的器官，也是它最无缝的防御。

然而，皮肤并不是无敌的。它每天都遭受着令人发指的财富的吊索和箭矢，它试图通过感知和应对这些伤害来保护我们的安全。主要方法是检测病原体，使免疫系统发挥作用。但是洛克菲勒的伊莱恩·福克斯(Elaine Fuchs)实验室的新研究，发表在《细胞》杂志上，揭示了另一种保护机制，可以对受伤组织中的损伤信号做出反应 - 包括血管破裂和结痂形成的低氧水平 - 并且它不需要感染就可以进入状态。

该研究首次确定了与病原体触发的经典途径不同但平行的损伤反应途径。

反应的掌舵人是白细胞介素-24(IL24)，其基因在伤口边缘的皮肤上皮干细胞中诱导。一旦释放，这种分泌的蛋白质就开始组织各种不同的细胞，开始复杂的愈合过程。

“IL24主要由伤口边缘表皮干细胞制造，但皮肤的许多细胞 - 上皮细胞，成纤维细胞和内皮细胞 - 表达IL24受体并对信号做出反应。IL24成为协调组织修复的协调者，“Robin Chemers Neustein哺乳动物细胞生物学和发育实验室负责人Fuchs说。

来自病原体诱导信号传导的提示

科学家们早就了解宿主反应如何保护我们的身体免受病原体引起的威胁：体细胞将入侵的细菌或病毒识别为外来实体，并在信号蛋白(如1型干扰素)的帮助下诱导许多防御机制。

但是，身体如何应对可能涉及也可能不涉及外国入侵者的伤害?例如，如果我们在切黄瓜时割伤手指，我们会立即知道它——有血和疼痛。然而，在分子基础上，对损伤的检测如何导致愈合知之甚少。

虽然1型干扰素依靠信号因子STAT1和STAT2来调节对病原体的防御，但Fuchs实验室先前的研究表明，一种称为STAT3的类似转录因子在伤口修复过程中出现。两项研究的共同第一作者Siqi Liu希望将STAT3的途径追溯到其起源。

IL24作为诱导伤口中STAT3活化的主要上游细胞因子脱颖而出。

不依赖微生物的作用

研究人员与洛克菲勒的Daniel Mucida实验室合作，在无菌条件下与小鼠合作，发现伤口诱导的IL24信号级联反应与细菌无关。

但是是什么伤害信号引发了级联反应?伤口通常延伸到皮肤真皮，毛细血管和血管所在的位置。

“我们了解到表皮干细胞感知伤口的缺氧环境，”实验室研究员，该论文的共同第一作者Yun Ha Hur说。

当血管被切断并形成结痂时，伤口边缘的表皮干细胞缺氧。这种缺氧状态是细胞健康的警钟，并诱导涉及转录因子HIF1a和STAT3的正反馈环路，以放大伤口边缘的IL24产生。结果是表达IL24受体的各种细胞类型的协调努力，通过替换受损的上皮细胞，愈合破裂的毛细血管以及为新的皮肤细胞产生成纤维细胞来修复伤口。

研究人员与纪念斯隆凯特琳癌症中心的Craig Thompson小组合作，表明他们可以通过改变氧气水平来调节IL24基因表达。

一旦研究人员确定了表皮干细胞中组织修复途径的起源，他们就研究了经过基因改造以缺乏IL24功能的小鼠的伤口修复过程。没有这种关键蛋白质，愈合过程缓慢而延迟，比正常小鼠需要更长的几天才能完全恢复皮肤。

他们推测IL24可能参与其他具有上皮层的身体器官的损伤反应，上皮层充当保护鞘。在最近的研究中，在重症 COVID-24 患者的上皮肺组织和溃疡性结肠炎(一种慢性炎症性肠病)患者的结肠组织中发现了 IL19 活性升高。

“IL24可以作为一种线索，表明许多器官需要损伤修复，”Hur说。

通过功能和进化联系起来

“我们的研究结果为独立于感染的重要组织损伤传感和修复信号通路提供了见解，”Fuchs解释说。

与UT西南医学中心的进化生物学家钱聪的分析表明，IL24及其受体与干扰素家族具有密切的序列和结构同源性。虽然它们可能并不总是在每时每刻都协调工作，但IL24和干扰素在进化上是相关的，并与细胞表面彼此靠近的受体结合。研究人员怀疑这些信号分子源自一种可追溯到我们过去的常见分子途径。

“我们认为，数亿年前，这个祖先可能已经分化成两条途径 - 一种是病原体防御，另一种是组织损伤，”刘说。

也许分裂是为了应对病原体和伤害的爆炸，这给地球上的生命带来了麻烦的海洋。